Santos công bố vào ngày 27 Tháng 8 năm 2012, chính phủ Colombia đã tham gia vào các cuộc nói chuyện thăm dò với FARC để chấm dứt cuộc xung đột, một cuộc chiến bắt đầu từ năm 1964 mà đã cướp đi sinh mạng của ít nhất 220.000 người Colombia và khiến gần 6 triệu người nước này phải bỏ nhà cửa.[4][5] Ông cũng nói rằng ông sẽ học hỏi từ những sai lầm của các nhà lãnh đạo trước đó, những người không thể đảm bảo một cuộc ngừng bắn lâu dài với FARC, mặc dù quân đội vẫn sẽ tiếp tục hoạt động khắp nơi ở Colombia trong khi các cuộc đàm phán tiếp tục diễn ra.[4] Theo một nguồn tin tình báo Colombia giấu tên, Santos hứa sẽ đảm bảo phe FARC là không ai sẽ bị dẫn độ để xét xử tại một quốc gia khác.[6] Động thái này đã được xem như một nền tảng trong cuộc tìm kiếm hòa bình trong thời gian Santos làm tổng thống. Cựu Tổng thống Uribe đã chỉ trích Santos kiếm hòa bình "bằng mọi giá" trái ngược với sự từ chối đàm phán của người tiền nhiệm ông ta.[7]

Trong tháng 10 năm 2012, Santos nhận giải Shalom "cho cam kết của ông ta để tìm kiếm hòa bình cho đất nước mình và trên toàn thế giới." Sau khi nhận giải thưởng từ địa phận châu Mỹ Latinh của Đại hội người Do Thái thế giới, Santos nói rằng "Cả người dân ở đây và người dân ở Israel đã tìm kiếm hòa bình trong nhiều thập kỷ," và bày tỏ, Colombia ủng hộ một giải pháp hai quốc gia cho cuộc xung đột Israel-Palestine.[8][9]

Vào tháng 9 năm 2016, Santos thông báo rằng một thỏa thuận đã được thực hiện để giải quyết hoàn toàn các tranh chấp giữa chính phủ Colombia và FARC trên cơ sở của quá trình sự thật và hòa giải, trong đó những thủ phạm gây ra lỗi lầm trong suốt những năm xung đột sẽ được ân xá.[10] Tuy nhiên hiệp ước hòa bình giữa chính phủ Columbia và FARC bị hơn 13 triệu người dân Columbia, tức quá nửa cử tri nước này, bỏ phiếu chống trong cuộc trưng cầu dân ý vào ngày 2-10.[2]